Het artikel is getiteld "Astrocytes produce interferon-alpha and CXCL10, but not IL-6 or CXCL8, in Aicardi-Goutières syndrome" en is geschreven door Jane van Heteren, Flore Rozenberg, Eleonora Aronica, Dirk Troost, Pierre Lebon, and Taco Kuijpers, onderzoekers van de Academische Medische Centrum in Amsterdam, Nederland en de Hopital St. Vincent de Paul/Cochin in Parijs, Frankrijk.
Iedereen betrokken bij AGS weet dat interferon-alpha verhoogd is patienten, en dat de spiegel hoger is in het hersenvocht (de liquor) dan in het bloed en dat de spiegel daalt als de kinderen ouder worden. Er is echter weinig bekend over andere factoren, naast interferon-alpha, die misschien veranderd zijn in AGS.
Wij hebben dus een reeks van 30 verschillende cytokines, chemokines en groeifactoren gemeten in de liquor en serum van AGS patienten. Deze factoren zijn eiwitten die gemaakt worden door de cellen van ons lichaam om signalen te sturen. Afhankelijk van het eiwit, kan het een signaal zijn dat er een virus infectie is en dat witte bloedcellen moeten komen om het op te ruimen. Ook kan het een signaal zijn dat er weefsel beschadigd is en dat het gerepareerd moet worden.
Naast de monsters van AGS patienten, hebben wij ook liquor en sera van patienten met een virale infectie gemeten. Sommige patienten hadden een enterovirus infectie en andere een herpes virus infectie. Het is bekend dat deze virussen ook de hersenen infecteren en patienten met deze infecties hebben vaak symptomen die lijken op de symptomen van AGS patienten. We hebben ter controle ook liquor en sera van gezonde kinderen meegenomen.
Met deze experimenten hebben wij gezien dat sommige factoren geproduceerd worden in zowel AGS als virus-infectie. Zoals verwacht, was interferon-alpha verhoogd in de liquor van zowel AGS patienten als patienten met virale infectie. Verder hebben wij enkele andere eiwitten gevonden die ook in de liquor van beide groepen verhoogd is. Deze eiwitten sturen een signaal naar bepaald soorten witte bloedcellen waardoor deze naar de hersenen gaan. Deze factoren zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor het verhoogde aantal witte bloedcellen in de liquor van AGS patienten.
We hebben gezien dat het patroon van expressie van al deze eiwitten hetzelfde is als voor interferon-alpha. Dat wil zeggen dat ze hoger zijn in de liquor dan in de serum. Dit suggereert dat deze eiwitten geproduceerd worden in de hersenen. In AGS patienten nemen de spiegels van deze eiwitten af met toenemende leeftijd maar in viraal geinfecteerde patienten blijven de spiegels hoog ongeacht de leeftijd.
Naast de factoren die verhoogd zijn in zowel AGS patienten als patienten met een virale infectie, zijn er andere factoren die verschillen laten zien. Er zijn enkele eiwitten die verhoogd zijn in de liquor van patienten met een virale infectie die ontbreken in AGS patienten.
Omdat de symptomen van AGS heel erg op die van virale infectie kunnen lijken, is het vaak moeilijk om deze ziektes van elkaar te onderscheiden. Een diagnose van AGS duurt daarom vaak heel lang en is dan nog onzeker. Met de verschillen dat wij in deze experimenten hebben gezien, is het mogelijk AGS van virale infectie sneller te onderscheiden, zonder voor elk mogelijk virus afzonderlijk te testen.
Het feit dat er verschillen zijn in de expressie van cytokines wil aangeven dat de cel signalering die aangezet wordt door de genetische mutatie in AGS anders is dan de signalering die aangezet wordt door een virus. De genetische mutatie is dus niet enkel een nabootsing van een virus infectie. Deze specifieke verschillen kunnen ons inzicht geven in de pathophysiologie van AGS.
De volgende vraag die wij met onze onderzoek wilden beantwoorden is welke cel type verantwoordelijk is voor het maken van de cytokines, chemokines en groeifactoren die verhoogd zijn in AGS patienten. We hebben hiervoor hersenmateriaal verzameld van obducties van twee AGS patienten en twee patienten met herpes encephalitis. Wij hebben een methode toegepast die immunohistochemie heet. Bij deze methode gebruiken wij dunne plakjes van het hersenmateriaal dat wij onder de microscoop kunnen bekijken. Wij "kleuren" deze plakje met antilichaman waaraan een kleurstof gekoppeld is. Sommige antilichamen herkennen de cytokines of chemokines waarvan wij weten dat die in de hersenen van AGS patienten voorkomen, zoals bijvoorbeeld interferon-alpha. Andere antilichamen met een andere kleur herkennen eiwitten die specifiek zijn voor bepaalde cel types, zoals bloedcellen of hersensellen.
Op deze manier hebben wij gevonden dat astrocyten het celtype is die cytokines en chemokines produceren in AGS en in herpes encephalitis. Astroycten zijn ster-vormige cellen die 40% van onze hersenen uitmaken. In zeker zin is het logische dat astrocyten de cytokines produceren in AGS. Een onderzoeker uit Australia, Iain Campbell, heeft een muis gemaakt die specifiek in astrocyten interferon-alpha produceerd. Deze muizen hebben symptomen die heel erg op die van AGS lijken. Het feit dat een hersencel, en niet een bloedcel, de cytokines produceert verklaart ook waarom de spiegels hoger zijn in liquor dan in serum.
Deze bevindingen veranderen ons denken over AGS. Eerder dacht men dat bloedcellen naar de hersenen gaan en dat deze bloedcellen de cytokines produceerden. Een bepaald soort witte bloedcel, de plasmacytoide dendritische cel, kan veel interferon-alpha produceren. Deze cel kreeg vaak de schuld voor de interferon-alpha productie in AGS. Nu weten wij dat het een hersencel de cytokines produceert en dat de cytokines de witte bloedcellen aantrekken als een secondaire effect.
In samenvatting, wij hebben nu een manier ontdekt om AGS te onderscheiden van virale infecties om de diagnose van AGS te vereenvoudigen. Wij weten dat een hersencel, niet een bloedcel, verantwoordelijk is voor de verhoogde cytokines in AGS.
De interferon-alpha in een plakje van de hersenen van een AGS patient is in rood gekleurd. De blauwe vlekken zijn celkernen. De cellen die interferon-alpha produceren zijn ster-vorminge astrocyten.
|
